Ultimate Spider-Man acompanha Peter Parker, o jovem que se transforma no Homem-Aranha, enquanto aprende a equilibrar sua vida como super-herói e estudante.
Treinado por Nick Fury e membro do S.H.I.E.L.D., Peter enfrenta vilões icônicos do universo Marvel, como Duende Verde, Dr. Octopus, Venom e muitos outros, além de trabalhar em equipe com outros heróis da Marvel, incluindo os Vingadores.
A série mistura ação, aventura e humor, destacando o crescimento do herói adolescente enquanto ele protege Nova York de ameaças globais e intergalácticas.