Em Assassinato em Yellowstone, um ex-escravo chamado Cicero chega em Yellowstone, Montana, uma outrora próspera cidade que, agora, passa por tempos difíceis e um declínio de prestígio. A sorte de toda a região parece estar prestes a mudar quando um garimpeiro local chamado Robert Dunnigan encontra ouro no solo, porém a esperança de uma nova era se esvai quando ele é encontrado morto. O xerife da cidade Jim Ambrose (Gabriel Byrne) logo prende o recém-chegado Cicero. Mas o mistério permanece vivo na pacata cidade quando os assassinatos continuam e Cícero é declarado inocente, trazendo à tona os segredos de diferentes residentes da região. Enquanto todos os habitantes são suspeitos, o novo pastor Thaddeus Murphy (Thomas Jane) e sua esposa Alice (Anna Camp) decidem descobrir quem é o verdadeiro culpado e desafiam a autoridade do xerife.