O Último Caso do Sr. Monk fala sobre o brilhante detetive Adrian Monk (Tony Shalhoub) que sofre de um transtorno obsessivo-compulsivo. Monk já está entregue à vida quando é solicitado para investigar o último caso da sua carreira: o assassinato de seu genro. O garoto teve seu assassinato, que parecia ser perfeito, encomendado pouco antes de se casar com a enteada de Monk. Entretanto, nenhum assassinato é perfeito quando se tem Monk no caso.